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氨基乙酰丙酸调节氨基酸代谢

毒理学简答题题库

名词解释

绪论

1、毒理学(toxicology):毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

2、现代毒理学:它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用,生物学机制,安全性评价与危险性分析的学科。

2 3、替代法(alternatives):又称“3R”法,即优化试验方法和技术,减少受试动物数量和痛苦,取代整体动物实验的方法。

一. 毒理学基本概念

1、易感生物学标志(biomarker of susceptibility):是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。

2、外源化学物(xenobiotic):是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”。

3、生物学标志(biomarker):是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后,对该外源化合物或其生物学后果的测定指标,可分为暴露标志、 效应标志 、易感性标志。

4、暴露生物学标志(biomarker of exposure):是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,作为吸收剂量或靶剂量的指标,提供关于暴露于外源化学物的信息。

5、效应生物学标志(biomarker of effect):机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标,包括反映早期的生物效应、结构和(或)功能改变、及疾病的三类标志物,提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

6、阈值(threshold):为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度,即低于阈值时效应不发生,而达到阈值时效应将发生。

7、致死剂量或浓度:指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度,通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。

8、生物有效剂量(biologically effictive dose) / 靶剂量(target dose):是指送达剂量中


毒作用部位的部分。

9、绝对致死剂量或浓度(LD100或LC100): 指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

10、半数致死剂量或浓度(LD50或LC50):指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。

11、最小致死剂量或浓度( MLD,LD01或MLC,LC01):指一组试验动物中,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

12、最大非致死量或浓度(LD0或LC0):指在一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

13、观察到有害作用的最低水平(LOAEL): 在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。

14、未观察到有害作用水平(NOAEL):在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

15、观察到作用的最低水平(LOEL):在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当对照机体比较,一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。

16、未观察作用水平(NOEL):在规定暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对照体比较,一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。

17、毒性(toxicity):是指化学物引起有害作用的固有能力.

18、中毒(poisoning):是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢,中毒可分为急性中毒和慢性中毒。

19、毒物(poison): 是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。

20、毒效应谱(spectrum of toxic effects):指机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化。

21、效应(effect):是量反应,表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。

22、反应(response):是质反应,指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值表示。

23、应用剂量(applied dose):是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

24、吸收剂量(absorbed dose)/内剂量(internal dose):指已被吸收进入体内的量。

25、给予剂量(diministered dose)/潜在剂量(potential dose):是指机体试剂摄入、吸入或应用于皮肤的外援化学物的量。

26、送达剂量(delivered dose):是指内剂量中可达到所关注的器官组织的部分。

27、选择性毒性(selective toxicity):指一种化学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。(非课本摘录)

29、慢性毒作用带:为急性阀剂量与慢性阀剂量的比值。

28、急性毒作用带:为半数致死剂量与急性阀剂量的比值。

30、靶器官:外源化学物可以直接发挥作用的器官就称为该物质的靶器官。

31、内源性化学物:是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

32、损害作用(aderse effect):是指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应能力。

33、适应:是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。

二. 外源化学物在体内的生物转运与生物转化

1、半减期(half life):指外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间,它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。

2、生物转化(Biotransformation):又称代谢转化,指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。

4、血/气分配系数(blood/gas partition coefficient):气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时,在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

5、膜动转运(cytosis):指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物和大分子物质的交换过程,以转运时生物膜的形态发生变化为特征。

6、分布(distribution):指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后,随体循环分散到全身组织器官的过程。03043

7、排泄(excretion)是外源化学物及其代谢产物经由不同途径排出机体的过程,是生物转运的最后一个环节。

8、代谢解毒(metabolic detoxication):外源化学物经生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物,这一过程称为代谢解毒。

9、代谢活化(metabolic activation):外源化学物经生物转化后,毒性非但没有减弱,反而明显增强,甚至产生致突变、致癌和致畸作用,这种现象称为代谢活化。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。

10、Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation):经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团如-OH、-NH2、-SH、-COOH等,水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

11、Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation):指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。

12、脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient):当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时,其在脂相和水相中溶解度的比值。

13、吸收(abosorption):外源化学物从接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

三. 毒作用机制

1、自由基(free radical):是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

2、非遗传毒性致癌物(epigenotoxic carcinogens):化学物并不改变DNA或诱发突变但在慢性进入机体后却诱发癌症,称之为非遗传性致癌物

3、终毒物ultimate toxicant是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

四. 毒作用影响因素

1、 联合作用:同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。

2、 相加作用(addition joint action):指每一化学物以同样的方式,相同的机制,作用于相同的靶部位,仅仅它们的效力不同。

3、 协同作用(synergistic effect):外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和,即毒性增强,称为协同作用。

4、 拮抗作用(antagonistic joint action):外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒效应的总和。

五. 外源化学物的一般毒性作用

1、急性毒性(acute toxicity):是指机体(实验动物或人)一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

2、蓄积作用(accumlation):外源化合物连续地、反复地进入机体,而且吸收速度或总量超过代谢转化排出速度或总量时,化学物质就有可能在体内逐渐增加或贮留,这种现象称为化学物质的蓄积作用。分为物质蓄积和损伤蓄积。

3、慢性毒性(chronic toxicity):是指人或实验动物长期(甚至终生)长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。

4、损伤蓄积(damage accumulation): 化学物在长期接触后,机体内虽不能测出其原型或代谢产物,却出现了慢性毒性作用,称之为损伤蓄积。

5、亚慢性毒性(subchronic toxicity):是指人或实验动物连续接触较长期(相当于生命周期的1/10)接触外源化合物所产生的毒性效应。

六. 外源化学物致突变作用

1、微核(micronucleus):与染色体损伤有关,是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体,在细胞分裂后期遗留在细胞质中,末期之后,单独形成一个或几个规则的次核,包含在子细胞的胞质内,因此主核小,故称微核。

2、遗传负荷(genetic load):指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平

3、Ames试验/细胞回复突变试验:是利用突变体的测试菌株,观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变,判断其致突变性。

4、微核试验(micronuleus test,MNT):是观察受试物是否产生微核的实验。

5、染色体畸变分析(chromosome aberration analysis):观察染色体形态结构和数目改变。

6、姐妹染色单体(SCE):指染色体同源座位上DNA复制产物的相互交换,其频率与DNA断裂和修复有关。

7、遗传多态性(genetic polymorphism):是一个衡量遗传变异的数据,即群体中多态基因的比例。07148

8、移码突变(ftameshift mutation):指发生一对或几对(3对除外)的碱基减少或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误的密码,并转译成为不正确的氨基酸。

9、突变(mutation):遗传结构本身的变化及引起的变异。

10、变异(variation)由遗传和遗传外因素控制的外观变化,或由于分化改变而引起的差异。

11、遗传毒理学(genetic toxicology):它研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。

12、基因库(gene pool):指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。

七. 外源化学物致癌作用

2、细胞凋亡(apoptosis):是指细胞在一定的生理或病理条件下,受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程,是一种自然的生理过程。

4、化学致癌作用(chenmical carcinogenesis):是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程,具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。

6、表观遗传毒性致癌物:指不作用与机体遗传物质的化学致癌物。

7、遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens):指进入细胞后与DNA共价结合引起机体遗传物质改变,导致癌变的化学物质,其占化学致癌物的大多数并可利用遗传毒理学试验来检测。

8、间接致癌物(indirect carcinogen):本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转化,其代谢产物采具有致癌作用的化合物。间接致癌物在代谢活化前也称为前致癌物,在活化过程的中间产物称为近致癌物,近致癌物进一步代谢活化生成的产物称终致癌物。

9、直接致癌物:本身具有直接致癌作用,在体内不需要经过代谢活化即可致癌。

10、促长剂:本身无致癌性,在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传性致癌物的致癌作用,也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。

11、助致癌物(co-car-cinogen):有些化合物,本身既不具有引发作用,也不具有促长作用,但可以促进引发作用和增强促长作用,即能促进或增强全部致癌过程。

12、定量构效关系(QSAR):是在利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与其生物学效应之间的定量关系。

八. 发育毒性与致畸作用

1、发育毒理学(developmental toxicology):研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。

2、发育毒性(Developmental toxicity):指出生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响,包括:发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷、出生缺陷、不良妊娠结局。

3、胚体毒性(embryotoxicity):外源性理化因素对孕体着床前后直到器官形成期结束的有害影响。

4、母体毒性(maternal toxicity):是指化学毒物对妊娠母体的有害效应,表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡(常用增重减缓和死亡率来表示)。

5、畸形(malformation):指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。

8 6、致畸带:从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围叫~。致畸带越宽的致畸物,致畸危险性越大。

十一、管理毒理学

1、基准剂量(BMD\benchmark dose):是依据动物试验剂量-反应关系的结果,用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。

2、危险度(risk):又称风险度或危险性,系指在具体的暴露条件下,某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率。

3、危险度评定(risk assessment):是指特定的靶机体、系统或(亚)人群暴露于某一危害,考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征,计算或估计预期的危险的过程,包括评定伴随的不确定性。

4、管理毒理学(regulatory toxicology):是现代毒理学的重要组成部分,管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据,以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。

5、实际安全剂量(VSD):指与可接受的危险度相对应的外源化学物的接触剂量。

6、可接受的危险度(acceptable risk):对于致癌性,一般认为某化学物终生暴露所致的危险度在百万分之一或以下,为可接受的危险度。

7、危险性管理(risk management)依据危险性评估的结果,权衡出管理决策的过程,必要时,选择并实施适当的控制措施,包括制定法规等措施。8、安全性(safety):即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。

9、安全性评价(safety evaluation):是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应,并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

3 10、参考剂量(RfD)和参考浓度(RfC):为日平均暴露剂量或浓度的估计值,人群终生暴露于该水平,预期发生非致癌或非致突变的有害

效应的危险度可以忽略。

11、生殖毒理学(reproductive toxicology):主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损

害作用及其评定,评定方法即为生殖毒性试验。

毒理学基础简答题

第一章.绪论

1、毒理学主要分为三个研究领域:描述毒理学,机制毒理学和管理毒理学。

2、毒理学科学的未来发展趋势:①从高度综合(集化学、生命科学和基础学科知识为一体)到高度分化(形成多个交叉分支学科);②从体内试验到体外实验;③从构效关系到定量构效关系;④从定性毒理学到定量毒理学;⑤从微观(细胞、生化、分子)、宏观(环境)到人体(群体、个体);⑥从观察现象、探明机制到科学规范管理

3、替代法又称“3R”法,即优化试验方法和技术,减少受试动物的数量和痛苦,取代整体动物实验的方法。

第二章.毒理学基本概念

1、选择性毒性有哪些不同的水平,简述其原因和意义?

选择性毒性可发生在物种之间、个体内(易感器官为靶器官)和群体内(易感人群为高危人群三个水平。

原因:①物种和细胞学差异;②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异;③不同组织器官对化学物质亲和力的差异;④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。

2、生物学标志可以分为:①暴露生物学标志;②效应生物学标志;③易感生物学标志。
3、毒理学一般将动物试验按染毒期限分成4个范畴:①急性;②亚急性;③亚慢性;④慢性毒性试验

4、 简述毒效应谱和毒作用的类型

毒效应谱:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。

毒作用的类型:①速发性或迟发性作用;②局部或全身作用;③可逆或不可逆作用;④超敏反应 ⑤特异质反应

5、简述毒性和毒效应的区别

毒性是化学物固有的生物学性质,我们不能改变化学物的毒性,而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现,改变条件就可能影响毒效应。

6、为什么要研究剂量-反应关系,简述其前提和意义

前提:①所研究的反应是由化学物接触引起的;②反应的强度与剂量有关;③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段

意义:①有助于发现化学物的毒效应性质;②所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性;③有助于确定机体易感性分布;④是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据;⑤是安全性评价和危险性评价的重要内容。

7、简述主要的毒性参数和比较剂量-反应关系的指标

毒性参数:①致死剂量或浓度:绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大非致死剂量或浓度;②观察到有害作用的最低水平;③未观察到有害作用水平;④观察到作用的最低水平;⑤未观察到作用水平;⑥阀值;⑦安全限值

比较剂量-反应关系的指标:①急性毒作用带;②慢性毒作用带

8、一般认为哪些毒性作用有阀值,哪些毒性作用无阀值?

目前,一般认为,外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阀值的(非零阀值),而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系是否存在阀值尚没有定论,通常认为是无阀值(零阀值)。

9、剂量-反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何?

①竖直直线,人体或实验动物对外源化学物易感性完全相同;②S形曲线,人体或实验动物对外源化学物的易感性成正态分布;③非对称S形,个体对外源化学物的易感性成偏态分布。

10.毒理学研究的方法:体外实验、体内试验、人体观察、流行病学研究

第三章.外源化学物在体内的生物转运与生物转化

1、主动转运的特点

(1)转运系统对于外源化学物的结构具有特异选择性,只有具备某种结构特征的物质才能被转运;

(2)载体具有一定的容量,在底物达到一定浓度后,转运系统可被饱和,即存在转运极限;

(3)使用同一转运系统转运的外源化学物之间可发生竞争性抑制;

(4)需要消耗能量,代谢抑制剂可以阻断转运过程。

2、外源化学物的能够给生物膜方式分为:

被动转运和特殊转运。被动转运包括简单扩散和滤过。特殊转运包括主动转运、易化扩散和膜动转运;膜动转运包括胞吐作用和胞吞作用

3、毒物经口和经注射在体内代谢的特点?

①不同的进入机体的方式在吸收时的影响和吸收速度的不同;②两者在体内分布的差异性 毒物成峰时间的差异;③代谢 前者在代谢的同时还有吸收,后者一次进入,代谢的时候无吸收,两者降低的曲线有不同;④排泄 基本一致。

4、生物转化反应类型?

I相反应的类型:①氧化反应;②还原反应:硝基和偶氮还原 羰基还原、醌还原 脱卤还原;③水解反应:酯酶 酰胺酶 环氧化物水化酶

II相反应即结合作用,是外源性化学物原有的或经I相反应后引入或暴露出来的羟基,氨基,巯基和环氧基等集团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。①葡萄糖醛酸结合;②硫酸结合;③谷胱甘肽集合④甲基化反应⑤乙酰化作用⑥氨基酸结合是体内最主要的结合反应类型。

5、简述经典毒物动力学

分为2个类型:速率类型和房室模型

速率类型可以分为一级速率过程和零级速率过程

一级速率过程特点:毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比;其半对数时-量曲线为一条直线;半减期恒定。

零级速率过程特点:单位时间内消除毒物的量恒定;其半对数时-量曲线为一条曲线;随初始浓度或剂量增加而增加。

房室模型是指在动力学上相互之间难以区分的,转运和转化性质近似的组织、器官和体液。房室模型可以分为一房室模型和多房室模型,又分为开放式和封闭式。

6、解毒过程失效的原因?

解毒能力耗竭(解毒酶、共底物、抗氧化剂);解毒酶失活;某些结合反应被逆转;解毒过程产生潜在的有害副产物。

7、机体对外源化学物的处置包括四个过程:吸收、分布、代谢、排泄.

8、修复障碍引起的毒性

(1)炎症:细胞与介质;活性氧和活性氮。

(2)坏死

(3)纤维化

(4)致癌作用:DNA修复失效;细胞凋亡失效;终止细胞增生失效;非遗传毒性致癌物。

9、简单扩散条件:①膜两侧存在浓度梯度;②化学物具有脂溶性;③化学物呈非解离状态。

10、细胞色素P450酶系主要组成:①血红蛋白类;② 黄素蛋白;③磷脂

12、吸收部位:胃肠道 呼吸道 皮肤 其他途径

胃肠道吸收的主要部位是小肠,其次是胃。多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散。外源化学物自身Pka和胃肠道的Ph值起决定作用。胃液pH=2 小肠pH=6

经呼吸道吸收的主要器官是肺,气体和蒸气在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度。

经皮肤吸收的过程可分为二个阶段:穿透阶段、吸收阶段。不同部位皮肤对毒物的通透性不同:阴囊>腹部>额部>手指>足底

12、影响分布的主要因素:组织或器官的血流量\外源化学物和亲和力.

13、外源化学物的蓄积部位可能就是其靶器官,也可能是他们单纯的存积部位.。

14、毒物在组织中的贮存:①血浆蛋白质;②肝脏和肾脏;③脂肪组织;④骨骼组织。

15、组织外源化学物进入的屏障:血脑屏障、胎盘屏障。

16、排泄最重要的途径是经肾脏随尿排泄,其次是随粪便排泄,经肺排出的主要是气态物质。

17、经肾脏排泄机制: 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管分泌

18、肝脏是含有代谢外源化学物的内酶最多的器官,生物转化酶主要位于内质网(微粒体)和胞浆。

19、外源化学物对代谢酶的抑制作用可分为竞争性抑制、非竞争性抑制(与酶的活性中心发生结合、破坏酶、减少酶的合成、变构作用、缺乏辅因子)。

20.外源化学物通常通过启动三种关键性生化紊乱引起细胞致死性损伤:ATP耗竭、持续性的细胞内Ca2+升高、ROS和RNS过量产生

21、简述生物转化第二相反应的类型:糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用 、 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合 22、氧化反应的主要酶系是什么?

①细胞色素P450酶系;②黄素加单氧酶;③微粒体外酶系:醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、钼水解酶、单胺氧化酶和二胺氧化酶、过氧化物酶

第四章.毒作用机制

1、自由基最容易攻击的细胞器是什么?为什么?
线粒体 因为线粒体是人的呼吸器官,而自由基的产生与呼吸有很大关系,特别是在呼吸爆发的时候。

2、终毒物可以分为以下四类:亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

3.终毒物与靶分子反应的类型:非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应
第五章.毒作用影响因素

1、化学物的联合作用包括:

①非交互作用:相加作用、独立作用; ②交互作用:协同作用、加强作用、拮抗作用。

3、毒作用(毒效应)影响因素:

(1)化学物因素:化学结构,物化性质,不纯物和化学物的稳定性等。

(2)机体因素:物种间遗传学的差异,个体间遗传学的差异、其他因素对毒性作用易感性的影响。

(3)环境因素:气象条件、季节和昼夜规律。

(4)化学物的联合作用。

4、影响毒性的因素:

一、接触途径:实验动物接触外来化合物的途径不同,其首先到达的器官将有差别,中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下,接触途径不同,其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为,接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是:静脉注射>腹腔注射肌肉注射3经口>经皮。二、接触持续时间。三、接触频率。四、溶剂或助溶剂

第六章.外源化学物的一般毒性作用

1、急性毒性实验的目的?

a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数,以LD50为最主要参数;

b、通过观察动物中毒表现,毒作用强度和死亡情况,初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性;

c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据

d、提供毒理学机制研究的初步线索。

2、各种染毒途径及方法

(1)经口染毒:

a、灌胃:优点是较为准确;缺点为工作大量,易造成机械损伤或误入食管。

b、喂饲:优点是符合人类接触受试物的实际情况;缺点为若有挥发性,会有损失,且会经呼吸道进入机体,影响结果;若有异味会影响进食,同样影响结果。

c、胶囊吞服:适用于大动物。

(2)经呼吸道染毒;

(3)经皮染毒;

(4)注射染毒。

3、同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物评价体重的20%。

第七章.外源化学物致突变作用

1、外源化合物的致突变的类型?

主要有三种,包括:

①基因突变,指基因中DNA序列的改变,又叫点突变,可分为碱基置换和移码突变两种类型

②染色体畸变,指染色体结构的改变,它是指遗传物质大的改变,染色体结构异常的主要类型有,缺失、重复、倒位、易位。

③染色体数目的变化,或称基因组突变,如非整倍体和多倍体,非整倍体指增加或减少一条或几条染色体;多倍数体指以染色体组为单位的增加。

2、.微核试验的原理和其检测的终点是什么?
原理:是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体,在细胞分裂后期遗留在胞质中,单独形成的次核,因其比主核小,故称微核。

检测的终点:(1)染色体或染色单体的损伤(2)纺锤丝的损伤。

3、常用的致突变试验?

a细菌回复突变试验(Ames试验); b微核试验:c染色体畸变分析;d姐妹染色单体交换试验SCE e果蝇伴性隐性致死试验; f显性致死试验;g程序外DNA合成试验; h单细胞凝胶电泳试验。

4、举例说明致突变试验所反应的遗传学终点?

a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

5、生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变,有又可分为显性与隐性。

6、化学致突变作用的模式:损伤-修复-突变,只有修复功能饱和或能力不足时采会引起突变。

7、外源化学物致突变的机制:

一、引起突变的DNA变化:1、碱基损伤:碱基错位、平面大分子嵌入DNA链、碱基类似物取代、碱基的化学结构改变或破坏;

2、DNA链受损:二聚体的形成、DNA加合物形成、DNA—蛋白质交联物;

二、引起突变的细胞分裂过程的改变:与微管蛋白二聚体结合、与微管上的硫基结合、已组装好的微管的破坏、中心粒移动受阻、其他作用;三、其他的改变:DNA复制的高保真性、修复。

9、致突变实验仅可检出遗传毒性致癌物,有可能出现假阳性和假阴性

10、致突变试验的质量控制措施:1、设立阳性对照和阴性对照2、盲法观察3、资料的统计学分析4、试验结果的重现性。

11、细菌回复突变试验(Ames试验):

细菌回复突变试验时利用突变体的测试菌株,观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变,判断其致突变性常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。鼠伤寒沙门菌突变是以(Ames试验)是检测基因突变的方法。Ames试验是采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株作为知识微生物,检测收拾屋的致突变性的试验。

原理:是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变,突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长,而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活,致突变物可使其基因发生回复突变,使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。

第八章.外源化学物致癌作用

1、IARC对化学致癌物的分类?

a、组1,对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。

b、组2又分两组:组2A,对人类很可能是致癌物,指对人类致癌性证据有限,对实验动物致癌性证据充分;组2B,对人类是可能致癌物,指对人类致癌性证据有限,对实验动物致癌性证据并不充分。

c、组3,现有的证据不能对人类致癌性进行分类。 D、组4,人类可能非致癌物

2、化学致癌的过程大致分为三个阶段:引发阶段、促长阶段、进展阶段。
3、化学致癌物根据作用机制不同,可以分为:遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。
4、对于致癌物筛选的基本方法:定量构效关系分析、遗传毒性试验、细胞恶性转化试验、哺乳动物致癌试验

5、简述致癌实验的短期实验分类:致突变试验、细胞转化试验、哺乳动物短期致癌试验。

6、化学物致癌性评定,欲阴性结果需要满足哪些要求?

一般应满足试验设计的最低要求:两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近MTD、每组有效动物数至少50只。

第九章.发育毒性与致畸作用

1、发育毒性概念及表现?

a、指出生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

b、表现:发育生物体死亡,生长改变,结构异常,功能缺陷,出生缺陷,不良妊娠结局。

2、简述致畸(发育毒性)作用的机制:

1、干扰基因表达;2、基因突变与染色体畸变;3、损伤细胞和分子水平的翻译;4、细胞凋亡;5、干扰细胞-细胞交互作用;6、通过胎盘毒性引起发育毒性;7、干扰母体稳态8、内分泌干扰作用。

3、胎儿期外源化学物的不良作用主要表现全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。09186

4、简述发育毒性作用的特点

着床前期

器官形成期

胎儿期

围生期和出生后发育期

分期界限

受精~完成着床之前

人类妊娠11~12天,啮齿类妊娠前6天。

着床后~硬腭闭合

人是妊娠3~8周,大小鼠6~15天,兔6~18天。

硬腭闭合(标志)~分娩

人类妊娠56~58天开始

出生后

表现

胚泡致死作用,着床前丢失,很少致畸。

发生结构畸形的关键期,也叫致畸敏感期,结构畸形最为突出,也可以有胚胎死亡和生长迟缓。

对生长和功能成熟产生影响,如免疫、中枢神经系统和生殖器官的功能异常。

发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

5、简述母体毒性与胚胎毒性的关系:

1、具有胚胎毒性,但无母体毒性:致畸作用有特定的机制,与母体毒性无关,如反应停;最容易被忽视也最危险。

2、同时出现胚胎毒性与母体毒性:具有母体毒性时才观察到发育毒性;效应可能是间接的;往往不具有特定的致畸机制;可能是母体生理学的紊乱的继发效应。

3、具有母体毒性,但不具有致畸作用:在物质在妊娠期很同意引起警觉,避而远之。

4、在一定剂量下,既无母体毒性,也不表现胚胎毒性。

6、发育毒理学的替代试验包括什么?

(1)体内初筛试验

(2)体外初筛试验:a、大鼠全胚胎培养b、胚胎细胞微团培养c、小鼠胚胎干细胞试验

第十一章.管理毒理学

1.毒理学安全性评价的基本内容?

a、毒理学试验前的准备工作:在进行毒性鉴定之前,必须尽可能的收集受试样品的相关资料,包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。

b、不同阶段的毒理学实验项目:第一阶段试验:包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验:包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验:包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验:为慢性毒性试验和致癌试验。

c、人群暴露资料:将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性,而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用,具有决定性意义。

1、 危险度评定由四个因素组成:危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。

2、 危险性分析包括三部分:危险度评定、危险性管理、危险性交流。

3.毒理学安全性评价程序的选用原则:1、根据化学物的种类和用途来选择相应的程序;2、采用分阶段进行的原则,优先安排试验周期短、 费用低、预测价值高的试验;3、在最短的时间内,用最经济的办法,取得最可靠的结果。

4、危害识别的资料应包括:

(1)人体和人群的流行病学资料(2)动物试验资料(3)体外试验资料(4)定量结构-反应关系

第十五章 神经和行为毒理学

1、神经和行为毒理学(Neurotoxicolog and Behavioral Toxicology),行为毒理学作为行为医学的一个分支,以条件反射学说为基础,逐渐开始研究外来化学物对神经系统的影响,并逐渐形成一门独立的学科,由于行为是受机体各器官、系统,尤其是神经系统的生理和功能状态的影响和制约,因为又称为神经行为毒理学。

2☆神经毒性(neurotoxicity):是指外源性的物理、化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。

3、神经系统损伤分为:结构改变、功能改变、行为改变。

4、动物学习和记忆功能的神经行为学测试方法

首先 动物的学习记忆和感觉和运动通常提示神经毒性作用部位

v 1 Y迷宫实验 到达安全区的次数和时间

v 2 反射臂迷宫实验 找到食物的准确率和错误率

v 3 水迷宫实验 Morris water maze 反映动物空间认知功能方面较为简单,动物更容易学习和记忆

v 4 小鼠跳台实验

v 5 小鼠避暗实验

v 6 大鼠穿梭箱试验

毒理学基础-名词解释和简答题,毒理学简答题题库

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