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代谢病氨基酸

氨基酸代谢和蛋白质代谢

合成途径属于丙酮酸衍生物类型的氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸和亮氨酸,另外此途径还为异亮氨酸和赖氨酸提供部分碳原子。因为异亮氨酸的合成过程与缬氨酸非常相似,所以也在此介绍。

丙氨酸的合成最简单,由丙氨酸转氨酶(ALT,以前称为GPT)催化丙酮酸生成,反应可逆,无反馈抑制。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

丙氨酸的合成。引自themedicalbiochemistrypage

三种支链氨基酸人体都不能合成,需要从食物中摄取。缬氨酸和亮氨酸的合成首先由丙酮酸脱羧形成乙酰TPP,再与另一个丙酮酸缩合,形成α-乙酰乳酸。然后还原、变位、脱水形成α-酮异戊酸。这是一个分支点,如果转氨可生成缬氨酸,否则就与乙酰辅酶A缩合,进入亮氨酸支路,形成α-酮异己酸再转氨,即生成亮氨酸。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

植物中的支链氨基酸合成途径。引自Annu Rev Plant Biol. 2016 Apr 29;67:153-78.

异亮氨酸的合成是由苏氨酸脱水脱氨生成α-酮丁酸,然后与缬氨酸相同,与乙酰TPP缩合,变位、脱水、转氨,生成异亮氨酸。催化的酶都与缬氨酸相同。

催化这3个氨基酸转氨的都是支链氨基酸转氨酶(BCAT),分解反应也是由它催化的。其实转氨反应都是可逆的,但α-酮酸脱羧一般都是不可逆的。如果比较氨基酸的分解与合成,就会发现,合成时很多步骤其实就是为了从另一个途径生成α-酮酸。

芳香族氨基酸类型主要包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸,组氨酸虽然也有芳香性,但并没有苯环,所以合成途径相差较大。

人体只能把苯丙氨酸羟化成酪氨酸,其它芳香族氨基酸的合成主要靠植物和微生物。在此途径中,分枝酸(chorismate)是共同前体。赤藓糖-4-磷酸与磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)缩合,生成莽草酸(shikimate),再与另一个PEP反应,形成分枝酸,这一段称为莽草酸途径。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

植物中的芳香族氨基酸合成途径。引自Annu Rev Plant Biol. 2016 Apr 29;67:153-78.

分枝酸是一个分支点。分枝酸变位酶(chorismate mutase,CM)催化其变位生成预苯酸,进入苯丙氨酸/酪氨酸支路;邻氨基苯甲酸合酶(anthranilate synthase,AS)催化生成邻氨基苯甲酸,即进入色氨酸支路。所以色氨酸含量高时会抑制AS,并激活CM。

预苯酸形成苯丙氨酸和酪氨酸又有三条支路,其实也就是三个反应的组合:脱羧形成苯环、脱水去除羟基、转氨生成相应氨基酸。因为预苯酸上已有对位羟基存在,所以植物的酪氨酸合成不需要由苯丙氨酸羟化,而苯丙氨酸合成却需要脱掉羟基。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

苯丙氨酸合成途径。引自Front Plant Sci. 2016 Jul 13;7:1030.

因此,通常认为植物中不存在苯丙氨酸羟化酶(AAH)。不过有报道称,在非开花植物莱茵衣藻和展叶剑叶藓中检测到AAH活性,认为它沟通苯丙氨酸和酪氨酸代谢途径,并可用于苯丙氨酸降解(Plant Cell. 2010 Oct;22(10):3410-22.)。

分枝酸进入色氨酸支路,在AS催化下接受谷氨酰胺的氨基,生成邻氨基苯甲酸。然后与磷酸核糖焦磷酸(PRPP)缩合,经重排、脱水脱羧,生成吲哚-3-甘油磷酸(IGP)。最后用丝氨酸取代甘油,即生成色氨酸。

最后一步由色氨酸合酶(TS)催化。IGP被TSα亚基(TSA)裂解为吲哚和3-磷酸甘油醛(α反应)。然后吲哚通过30埃的分子间隧道输送到TS的β亚基(TSB),与丝氨酸的缩合形成色氨酸(β-反应)。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

色氨酸的合成反应。引自BMC Plant Biol. 2008 Apr 22;8:44.

色氨酸的C1、C6来自PEP,2、3、4、5位来自赤藓糖,7、8位来自核糖,氮来自谷氨酰胺,吲哚以外来自丝氨酸。

组氨酸合成是由10个连续反应构成的线性代谢途径。首先PRPP的C1与ATP的N1相连,脱去焦磷酸后开环,分解,放出5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸(AICAR),用于嘌呤合成。留下的咪唑甘油磷酸经氧化、转氨、脱磷酸形成组氨醇,氧化生成组氨酸。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

谷氨酸杆菌中的组氨酸合成途径。引自Microb Biotechnol. 2014 Jan;7(1):5-25.

所以必须氨基酸共9种,其中支链氨基酸三种(Val、Ile、Leu),芳香族三种(Phe、Trp、His),含硫、羟基和氨基的各一种(Met、Thr、Lys)。世界卫生组织2007年发布的成人必需氨基酸每日需求量见下图。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

成人必需氨基酸日需求量。引自World Health Organ Tech Rep Ser. 2007;(935):1-265

除必需和非必需氨基酸外,还有半必需和条件必需氨基酸的说法。前者指人体可以合成某种氨基酸,但合成的量不足;后者指在特殊的生理、病理条件下,合成无法满足自身需求,需要人为补充。

精氨酸是目前研究最多的半必需氨基酸,因其功能众多,而合成量相对不足。精氨酸可通过酶促反应产生多种生物活性分子,主要参与三个过程:尿素循环、一氧化氮合成与多胺代谢。精氨酸脱羧产生的胍丁胺(agmatine)现在被认为是一种新型的神经递质,参与学习记忆等过程。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

精氨酸的多种功能。引自Amino Acids. 2019 Mar; 51(3): 513–528.

有人将半胱氨酸和酪氨酸也称为半必需氨基酸,因为补充它们可以减少对甲硫氨酸和苯丙氨酸的需求。这种现象是存在的,所以在计算营养摄入时,Met+Cys、Phe+Tyr都有相应限值。不过这种叫法在PubMed中较为少见。

条件必需氨基酸目前报道最多的是谷氨酰胺,主要是其抗疲劳、免疫调节和细胞增殖等方面。在机体处于分解代谢状态时,例如创伤、烧伤、败血症以及长期消耗性的运动,谷氨酰胺的内源合成无法满足人体需求,就会发生谷氨酰胺缺乏(Nutrients. 2019 Apr; 11(4): 863.)。

氨基酸的合成代谢与必需氨基酸(二)

谷氨酰胺在不同组织中的功能。引自Nutrients. 2019 Apr; 11(4): 863.

条件必需氨基酸还有精氨酸、甘氨酸、牛磺酸等。例如在肥胖等代谢性疾病中,经常观察到较低的循环甘氨酸水平。

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