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关于肝性脑病的支链氨基酸治疗

1.肝功能下降,血中胰岛素在肝脏中灭活减少,胰岛素促进肌肉和脂肪组织代谢,消耗支链氨基酸,支链氨基酸下降。

2.肝功能下降,血中胰高血糖素灭活减少,胰高血糖素升高,促进组织分解代谢,产生芳香族氨基酸

支链氨基酸肝性脑病(支链氨基酸与肝性脑病)

支链氨基酸治疗肝性脑病的机制是什么?

纠正氨基酸代谢不平衡,竞争芳香氨基酸进入血脑屏障,减少假神经递质形成

肝性脑病是怎么引起的?

(一)发病原因

引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期,而以肝硬化患者发生肝性脑病最多见,约占70%。诱发肝性脑病的因素很多,如上消化道出血、高蛋白饮食、大量排钾利尿、放腹水,使用安眠、镇静、麻醉药,便秘、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素大体都是通过:

1.使神经毒质产生增多或提高神经毒质的毒性效应。

2.提高脑组织对各种毒性物质的敏感性。

3.增加血-脑脊液屏障的通透性而诱发脑病。

(二)发病机制

肝性脑病的发病机制迄今尚未完全阐明,在长期的基础研究和临床实践中,人们发现主要由于肝细胞功能的衰竭,蛋白质、氨基酸、糖和脂肪等物质代谢障碍,产生的有毒物质聚积体内,以及肝脏对毒性物质的解毒作用降低等因素的影响,使体内有毒物质通过血-脑脊液屏障,影响中枢神经系统功能,严重抑制脑组织的正常生理活动,而发生脑病征象。其主要发病机制有以下几种学说:

1.氨中毒学说氨中毒学说在肝性脑病的发病机制中仍占主导地位。肝性脑病病人往往有血氨(特别是动脉血氨)增高,并与肝性脑病的程度有一定的相关性,也有交叉重叠现象。病人经口服广谱抗生素、乳果糖、低蛋白饮食改变肠道碱性环境,减少氨的吸收,及导泻等治疗后,随着肝性脑病症状的好转,血氨降低甚至恢复正常。严重的肝病和(或)伴门体侧支循环病人及门腔分流术后病人或门腔分流模型动物,饲以高蛋白饮食或口服氯化铵、尿素等后,可出现血氨升高,并表现肝性脑病的临床症状及脑电图改变,且病人脑脊液内谷氨酰胺、谷氨酸和氨浓度增高。Pappas等观察到给家兔输入氨可导致异常的视觉诱发电位,认为氨对神经系统有影响。Bosman等应用磁共振谱仪(NMRspectroscopy)也发现高血氨可使脑皮质的谷氨酸可利用度降低。Butterworth报道急、慢性肝衰竭病人血和脑内氨的浓度均增至1mmol/L以上(正常为0.5~0.1),肝硬化肝性脑病病人更高。均支持氨中毒学说。

(1)血氨升高的原因:

①外源性产氨增加:正常情况下,肠道蛋白质的分解产物——氨基酸,部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶的分解产生氨。血液中的尿素约25%经过胃肠道黏膜血管弥散到肠腔内,经细菌尿素酶的作用也形成氨。氨经过门静脉重新吸收,绝大部分经过肝脏鸟氨酸-三羧酸循环把氨与二氧化碳合成为无毒的尿素而排出,从而解除氨的毒性,是为氨的肝肠循环。肝脏是人体清除氨并合成尿素的惟一器官。从肠道吸收入血的氨也是在肝脏内合成尿素。因此,门静脉血中氨的浓度虽高,而体循环血中氨的浓度正常。外源性氨主要产生于右半结肠,少量产生于小肠。

肝功能衰竭时,肠道菌群失调,细菌繁殖旺盛,分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加;同时由于胃肠蠕动减弱,消化吸收功能低下,肠道内未经消化的蛋白质含量增多,特别是在高蛋白饮食或上消化道大出血时更甚,以致肠道内产氨增加。特别是在慢性肝病伴有肝肾综合征时,肾功能障碍,血中尿素等非蛋白氮含量增加,大量弥散到肠腔,促使产氨增加。不仅如此,国内方黎明等发现肝硬化合并Hp(幽门螺杆菌)感染患者血氨浓度特别是门静脉血氨浓度明显升高,且仅见于肝硬化患者,认为可能是由于Hp尿素酶产生大量的氨被吸收后肝功能代谢降低所致。因此建议对肝硬化患者根除Hp有助于防止高氨血症和肝性脑病,尤其对已明确Hp感染者显得更为重要,应引起重视。

肠腔内氨的吸收取决于肠道内pH值。这是由于氨以离子型NH4+(铵盐)和非离子型NH3(氨)两种形式存在,两者在一定的环境下可互相转换。氨在pH6)环境下,氨生成增多,生成的NH3被大量吸收,血氨升高。

因此,血氨的来源主要取决于肠腔蛋白质及尿素肝肠循环的量,氨的生成则取决于肠道细菌氨基酸氧化酶及尿素酶的作用,而氨的吸收则取决于肠腔内的pH值,上述3个环节对指导临床治疗具有重要意义。

②内源性产氨增加:正常情况下,体内蛋白质水解形成的氨基酸在机体动态转换过程中可经过联合脱氨作用生成氨或经过脱羟基反应生成胺,再经过单胺氧化酶或二胺氧化酶作用生成氨和醛,谷氨酰胺酶也可将谷氨酰胺或氨基酸水解生成谷氨酸和氨。此外,肝、脑、肾及红细胞通过嘌呤核苷酸循环也可产氨。

肝功能衰竭时,蛋白质合成代谢障碍,分解代谢增强,机体呈负氮平衡状态,病人进食不足,能量供应不足以维持机体代谢所需。加之病人焦虑、烦躁、躁动等,机体所需能量增加。故内源性产氨增加。有人测定肝病患者肌肉活动产生的氨可使动脉血氨含量增加60%。

③氨的清除不足:正常情况下,氨在体内80%经肝细胞线粒体内鸟氨酸循环将有毒氨(NH3+)合成为无毒尿素,排出体外。其次NH3+在外周组织(如脑、肌肉)与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸,氨再与谷氨酸结合生成谷氨酰胺,谷氨酰胺通过肾脏,被肾小管细胞内的谷氨酰胺酶水解为谷氨酸与氨,氨扩散至肾小管腔内与氢离子(H+)结合形成NH4+,并与氯离子(Cl-)形成胺盐(NH4Cl)由尿排出体外。此外还有少量氨经肺呼出。

肝功能衰竭和(或)门体侧支循环时,主要是:

A.肝脏清除氨的作用减退,这是因为不仅肝细胞数量减少,而且残存的肝细胞功能也低下,肝细胞线粒体摄取氨的能力降低,催化鸟氨酸循环的酶活性降低,且由于肝内外门体侧支循环的建立,肠腔内的氨未经肝脏解毒,直接进入体循环。

B.肌肉代谢氨减少,慢性肝病病人大量肌肉丧失。

C.肾脏排氨减少,肾功能不全碱中毒时,肾小管上皮细胞泌H+减少,NH4+合成减少,且肾小球滤过率下降,均使氨排出减少;

D.肺呼出减少。是由于合并大量胸腹水时,肺脏受压,肺泡气体交换面积减少。上述因素均造成氨的清除不足,血氨升高。

(2)血氨引起脑病的机制:目前的研究认为血氨升高主要是可干扰脑的能量代谢以及神经递质间的平衡,从而引起昏迷。

①干扰脑的能量代谢:血氨增高可使脑组织中大量?-酮戊二酸转变为谷氨酸,再与NH3+结合成谷氨酰胺,使三羧酸循环中的?-酮戊二酸耗竭,循环速度下降,高能磷酸盐和氧耗减低。在三羧酸循环过程中又消耗大量的ATP和还原型辅酶Ⅰ(NADH),NADH的减少又使呼吸链中的递氢过程受到阻碍,ATP的生成又减少。此外,氨还可通过促进磷酸果糖激酶活性,增加脑组织内无氧糖酵解,并直接抑制丙酮酸脱羧酶及有氧代谢,增加乳酸的生成,加重了酸中毒,减少ATP的产生,脑组织内环境紊乱,正常脑组织的生理活动受到影响而出现脑病。

②干扰脑神经递质间的平衡:血氨升高,使脑内一些神经递质(如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等)的浓度发生改变,从而干扰了神经递质之间的正常平衡,使中枢神经系统功能紊乱而出现脑病。主要是谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质,谷氨酸缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中,神经和星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用,在肝性脑病的形成中也起重要作用。

③干扰神经兴奋活动的传导:氨可直接干扰神经细胞膜上的钠-钾ATP酶的分布及活性,不仅破坏了血-脑脊液屏障的完整性,也影响了神经细胞膜的复极,干扰了神经兴奋活动的传导。谷氨酰胺又是一种很强的细胞内渗透剂,其增加可导致脑神经细胞肿胀,继续发展而未被控制,可发生脑水肿、颅内高压,加重昏迷。

(3)影响血氨升高的因素:消化道出血,高蛋白饮食,肠道菌群失调、增多,肝肾综合征,低血钾,碱中毒,继发感染、劳累、发热等。

然而肝性脑病并不能完全由氨中毒学说进行解释,有些肝性脑病病人血氨不高,作者经过测定也发现部分病人血氨正常,给予支链氨基酸等治疗可使部分病人肝性脑病好转,证实了此现象。且血氨升高的程度也并不与肝性脑病的程度相关。用降低血氨的治疗也不一定有效。在暴发性肝衰竭病人多数血氨并不高,而肝硬化病人血氨升高也并无明显神经精神异常。血清氨的测定也并不能代表细胞内氨的浓度,特别是不能代表脑神经细胞内氨的浓度。因此,目前多数学者认为血氨升高并不是引起肝性脑病的惟一因素。然而近年通过正电子发射X线断层照相术(PET)研究发现慢性门体分流性脑病患者脑氨代谢率升高,氨从血中转移至脑中十分容易,因此认为即使血氨正常也会发生脑功能障碍。

2.假性神经递质学说20世纪70年代初,美国学者Fischer提出了该学说,认为是由于中枢神经系统神经纤维间兴奋的传导过程中,由于假神经递质的参与,干扰了正常神经介质,使神经兴奋性不能传递到下一个神经元,从而出现意识障碍,即胺递质紊乱。

正常情况下,神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类,正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素,乙酰胆碱,谷氨酸和门冬氨酸等,抑制性神经递质只在脑中形成。脑干网状结构和交感神经节后纤维兴奋性传导介质主要是儿茶酚胺类,儿茶酚胺在中枢神经系统的生物合成过程为:酪氨酸→左旋多巴→多巴胺→去甲肾上腺素。

生物蛋白质中的芳香族氨基酸(AAA)如酪氨酸和苯丙氨酸,在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下,分解为酪胺和苯乙胺。这两种胺类物质正常情况下在肝内经单胺氧化酶氧化分解而解毒。肝功能衰竭时,由于肝内酶系统受损,这两种胺类物质不能被解毒,经门-体侧支循环进入体循环,并透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统,经过β-羟化酶的作用,分别形成β-羟酪胺(又称羟苯乙醇胺或魇胺)和苯乙醇胺,这两种胺的化学结构与儿茶酚胺中去甲肾上腺素极为相似,并与之争夺受体,但并不具有正常递质传递神经冲动的作用或作用很弱(仅有正常去甲肾上腺素生理活性的10%),因此被称为假神经递质。这些假性神经递质可取代正常的传导递质,因而干扰了脑干网状结构的正常活动,抑制了脑功能,出现不同程度的意识障碍。当正常的神经传导递质被假性神经递质取代后,则乙酰胆碱能神经占优势,锥体外系基底节兴奋性增强,病人出现扑翼样震颤(flappingtremor),若去甲肾上腺素被取代,则血管张力下降,有效循环血容量下降,肾灌注量减少,发生肾前性肾功能衰竭现象。急性肝功能衰竭时,血浆和脑内酪氨酸、苯丙氨和魇胺水平增加,而脑内去甲肾上腺素和多巴胺水平降低,且其脑病的严重程度与血液中的生物胺增加具有相关性,临床应用多巴胺前体物质左旋多巴或溴隐停治疗,可改善病人脑病症状。这些均支持该学说。

但也有报道应用左旋多巴或溴隐停治疗对肝性脑病病人并无明显疗效。也有人试验给动物脑室内大量注入魇胺并未引起动物昏迷。因此该学说也不能完全解释本病的发病机制。

另外,近年发现还有一种真性神经递质5-羟色胺在本病的发病中可能起到重要作用。这是由于另一种芳香氨基酸-色氨酸在肝功能衰竭病人血及脑中的浓度均较高。色胺酸是5-羟色胺的前体。正常情况下,色氨酸与白蛋白结合不易透过血-脑脊液屏障,肝病时白蛋白合成降低,加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多。游离的色氨酸通过血-脑脊液屏障,在脑内经羟化酶羟化生成5-羟色胺酸,再经脱羧酶脱羧基即成为5-羟色胺,5-羟色胺是一种抑制性神经递质,脑内含量过多可抑制神经精神活动及睡眠节律异常,最终与假性神经递质协同作用,导致昏迷。在肝性脑病的发病中也起重要作用。色氨酸另一代谢产物——5-羟吲哚乙酸(5-HITT)也对脑细胞呼吸具有抑制作用。脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制药所抑制,可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸之间是互相联系的。

近年来褪黑素在肝硬化、肝性脑病中的作用业已引起人们的重视。褪黑素是由松果体分泌的一种具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌、免疫等多种功能的激素,且对多种神经递质均有调节作用,可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺分泌,导致兴奋神经递质减少,双重作用促进肝性脑病的发生。可能是由于肝性脑病患者脑内色氨酸增多而导致的血清褪黑素浓度升高。Steindl发现肝硬化患者褪黑素分泌节律延迟,日间也呈较高水平状态。国内吴万春等测定了35例肝性脑病患者血清褪黑素水平更高,肝功能越差血清中浓度越高,并且随着病情稳定,褪黑素水平明显降低,但仍比正常人较高。在肝性脑病的发病中起一定作用。

3.氨基酸比例失衡学说肝脏是体内分解和转化各种氨基酸的重要器官,除支链氨基酸(Branchedchainaminoacid,BCAA,包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)由骨骼肌和脂肪组织代谢外,几乎所有必需氨基酸都由肝脏代谢。正常情况下血浆支链/芳香族氨基酸之比为3~3.5∶1。

1975年Mumo等首先观察到肝功能衰竭病人血浆支链氨基酸浓度减少,而芳香族氨基酸(Aromaticaminoacid,AAA,包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)浓度及胰岛素浓度增加,提出该学说。

肝功能衰竭肝性脑病时,其支/芳比例下降到1.0~1.5左右甚至低于1.0。其下降值与脑病程度具有相关性。这是因为芳香族氨基酸不能被肝脏降解,造成血浆AAA浓度升高。而骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所,其降解速率又受胰岛素调节,在肝功能衰竭时,胰岛素在肝脏内灭活减少,形成高胰岛素血症,促进骨骼肌和脂肪组织加速降解BCAA,造成血浆BCAA水平降低。同时由于BCAA对AAA通过血-脑脊液屏障的竞争能力削弱,高浓度的AAA不受抑制地迅速通过血-脑脊液屏障进入脑组织,故脑细胞内的芳香族氨基酸(AAA)量明显增加,在脑神经细胞内酪氨酸浓度升高的情况下,酪氨酸脱羧酶的活性增强,酪氨酸脱羧基形成酪胺,再进一步经β-羟化酶的作用形成对羟苯乙醇胺即假性神经递质。同时由于酪氨酸羟化酶的活性降低,其羟化成二羟苯丙氨酸(即多巴)不足,中枢兴奋性递质多巴胺、去甲肾上腺素含量下降,从而导致脑干网状结构上行激动系统及大脑边缘系统的神经功能障碍,发生昏迷及精神疾病。过量的苯丙氨酸形成苯乙醇胺,而游离的色氨酸则可衍化为5-羟色胺,共同造成肝性脑病的发生。因此此学说实际上是对假性神经递质学说的补充和发展。Vogels等用门体分流鼠与正常鼠同时输注乙酰氨,仅实验鼠发生脑病,且通过检测实验鼠的脑及中枢神经系统中谷氨酰胺、芳香族氨基酸明显高于对照组,认为单纯血氨增高并不发生肝性脑病,谷氨酰胺及芳香族氨基酸在脑内增加,造成脑细胞水肿及谷氨酸、门冬氨酸的细胞外释放才能引起肝性脑病。国内阎明等对17例亚临床型肝性脑病的血清氨及氨基酸谱进行研究,发现血氨水平并不增高,其支/芳氨基酸比例仅为1.25,对照组为3.31,其中以芳香族氨基酸升高为主,而支链氨基酸仅缬氨酸降低。表明在肝性脑病的发病中氨中毒不占主导地位,氨基酸比例失调似可能是促发肝性脑病的重要因素。氨基酸比例失调学说也难以完整地解释肝性脑病的全部发病机制。

4.γ-氨基丁酸学说1982年以来,Schafer及Jones等学者,根据肝性脑病时血中γ-氨基丁酸(GABA)浓度升高,通过血-脑脊液屏障增加,以及神经元细胞膜表面受体的变化提出了本学说。

GABA为中枢神经系统所特有的递质,广泛存在于脑组织,是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。GABA在30%~50%的大脑突触中浓度很高,在突触前神经元内由谷氨酸盐在谷氨酸脱羧酶的作用下生成,并贮存于突触神经元的囊泡中,此时并无生物活性。突触后GABA受体与另两种受体蛋白质紧密相连,一为苯二氮(BZ)受体,另一为茚防乙毒素,在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体部位均参与氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。当突触前神经元兴奋时,GABA从囊泡中释放到突触间隙,与下一神经元(突触后)膜面上的特异性GABA受体结合,引起氯离子转运通道开放,Cl-经神经元细胞膜裂隙进入细胞浆,原先静止的细胞膜电位处于高度极化状态,导致神经元突触后抑制。突触后神经元膜面上的超分子复合体除GABA受体和BZ受体外,还有苯巴比妥受体,因此安定和巴比妥类药物能增强GABA的效能,诱发肝性脑病。

血中GABA主要来源于肠道,由谷氨酸经肠道内大肠埃希杆菌等在细菌酶的作用下分解而来,已测得门静脉血中GABA比动脉血高2倍。正常人来自门静脉循环的GABA被肝脏摄取,肝内有丰富的GABA转氨基酶,被迅速分解。肝功能衰竭时肝脏对GABA的摄取率减低,或经过侧支循环直接入体循环,导致血中GABA明显增高,透过血-脑脊液屏障,进入脑组织,发挥其作用,抑制中枢神经功能。动物实验家兔模型血中GABA浓度比正常对照组高10倍;急、慢性肝病病人血中GABA也显著升高,急性肝性脑病病人最高;应用GABA受体拮抗药及BZ受体拮抗药治疗肝性脑病的研究可使肝性脑病病人神志及脑电图改善均支持该学说。

5.其他因素

(1)硫醇类:含硫基氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等)在结肠内受细菌作用经脱氨基及脱羧基而生成硫醇、甲基硫醇、二甲基硫化物、乙硫醇等。当肝功能衰竭或经门体分流时,潴留于体循环血中。一般认为肝臭是由于呼气中混有甲硫醇及其代谢产物二甲硫和二甲二硫醇所致。这些硫醇类物质在血中浓度增加,影响大脑功能,可诱发肝性脑病。动物实验已经证实,在酒精性肝病病人血中甲硫醇浓度与肝性脑病程度具有相关性。认为硫醇类物质也参与了本病的发生。因为硫醇类的化合物可抑制神经细胞膜上的钠-钾ATP酶,干扰了线粒体的电子传递,以及抑制脑内氨的解毒。

(2)短链脂肪酸:脂肪酸多来自肠道,由食物中的脂肪(如三酰甘油)分解,或由氨基酸及糖类经细菌的作用产生,经门静脉入血。8个碳原子以下的脂肪酸即为短链脂肪酸(SCFA)。特别是4~6个碳原子的短链脂肪酸(如戊酸、己酸和辛酸)是结肠细菌分解脂肪的产物,同时由于外周脂肪组织分解代谢增强,肝功能衰竭时肝脏对血中SCFA的摄取及利用障碍,血中浓度增加,抑制脑组织的氧化磷酸化耦联,干扰脑的能量代谢,影响神经膜的电生理效应及突触部位神经递质传导(可与突触部位神经介质多巴胺、5-羟色胺等结合),诱发肝性脑病。动物实验SCFA可引起昏迷。其影响部位主要是网状结构。

(3)谷氨酰胺和α-酮戊二酸:谷氨酸是脑内含量最多的一种神经递质,存在于神经元细胞的胞质内,是神经细胞的主要兴奋性递质。谷氨酸脱氨基生成α-酮戊二酸,参与三羧循环,也可与NH3结合生成谷氨酰胺。肝性脑病病人血浆内谷氨酸含量下降,而谷氨酰胺和α-酮戊二酸浓度为正常对照组的4倍。动物实验也证明后二者均具有神经毒性,主要是影响中枢神经系统的兴奋性与能量代谢。

(4)其他:

①低血糖:由于肝细胞大量坏死,肝内糖原减少,病人进食不足,以及肝内6-磷酸葡萄糖酵解酶破坏,糖原分解代谢障碍等因素可致血糖降低,虽不是肝性脑病的主要因素,但可加重昏迷。

②微循环障碍:肝细胞功能衰竭时,胆碱酯酶减少,活性降低,乙酰胆碱在体内积聚,引起小血管痉挛性收缩,肝及脑组织微循环障碍,组织缺血缺氧,使肝解毒能力进一步下降,并出现脑水肿,颅内压增高,导致或加重昏迷。

③水、电解质及酸碱平衡紊乱:病人常因进食不足、频繁呕吐或腹泻、脱水或利尿、静脉输液不当等因素引起机体内水、电解质及酸碱平衡紊乱。低血钾、碱中毒可导致或加重昏迷,在肝性脑病晚期常见持续性低血钠是细胞濒于死亡的表现。

④内毒素、IL-1、IL-6和TNF:这些细胞因子和中枢神经系统内皮细胞的相互关系可能是通过血-脑脊液屏障通透性、脑水肿,使胶质细胞改变而触发,后者又加重细胞损伤。

6.神经毒物的协同学说综合上述,肝性脑病确切发病机制迄今尚未完全阐明,虽已发现上述不少因素与肝性脑病的发生有关,但任何一种学说或因素均不能完全解释肝性脑病的发病过程及临床表现,因此,Zieve提出肝性脑病的发生是由于人体两类物质或因子相互作用、综合平衡的结果,即神经毒物的协同学说。

机体内有一类物质为致昏迷物质(如氨、硫醇类、短链脂肪酸、苯乙醇胺、魇胺等),另一类为防止昏迷的物质(如精氨酸、谷氨酸、左旋多巴及多巴胺等),在病理情况下,致昏迷物质占优即可发生肝性脑病,如防止昏迷的物质占优,病人可不发生昏迷或从昏迷中苏醒。主要的包括:

(1)氨与硫醇及短链脂肪酸的协同作用:Zieve等观察到上述三者能互相增强其毒性,引起昏迷,证明了三者之间的协同作用。

(2)氨与GABA的协同作用:氨对GABA转氨酶有抑制作用,使GABA不能转变成琥珀酸半醛并进而转变为琥珀酸进入三羧酸循环,因而血氨升高致脑组织内GABA蓄积,加重中枢神经系统传导抑制作用。

(3)氨与芳香族氨基酸的协同作用:高血氨时伴有高胰岛素血症,增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和分解,肝脏对芳香族氨基酸的代谢清除作用降低,血浆中芳香族氨基酸浓度升高,支/芳比值降低,血-脑脊液屏障对AAA转运增强,AAA大量进入脑组织,共同引起肝性脑病。

另外,GABA/BZ抑制性神经递质激活理论,认为抑制性神经递质互相作用、互相影响,共同加重昏迷。

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